La rue de la République est la plus vaste des trois artères principales d’Avignon percée intra-muros au cours du XIXe siècle, les deux autres étant la rue Thiers et le boulevard Raspail.
Elle avait été préfigurée par un projet de Pierre II Mignard dans les années 1680, qui proposait le percement d’une voie rectiligne de la place de l’Horloge à la porte Saint-Michel. Mais au XIXe siècle, l’accès direct privilégié fut celui de la nouvelle gare de chemin de fer, mise en service vers Paris le 24 juin 1853.
La réalisation de cette nouvelle artère se fit en trois phases successives entre 1856 et 1867. Ce fut l’œuvre de la municipalité présidée par Paul Pamard (1853-1865).
Le premier tronçon fut mis en chantier en 1856, en face de la nouvelle gare jusqu’à l’actuelle rue Joseph-Vernet, alors dénommée «rue de la Calade». Ce tronçon fut exhaussé et nivelé pour le mettre hors d’atteinte des crues de la Durance et du Rhône.
Les travaux, qui avaient nécessité l’ouverture d’une brèche dans les remparts de la ville s’achevèrent en 1857.
Le second chantier fut ouvert entre la rue Joseph-Vernet et la chapelle du Lycée. En 1859, les expropriations furent terminées et le revêtement de la chaussée achevé en 1863.
L’exécution du troisième tronçon fut voté en conseil municipal le 30 septembre 1863. Allant de la chapelle du Lycée à la place de l’Horloge, c’était le plus important. Il fut achevé en 1867.
Le percement de cette nouvelle artère nécessita l’expropriation de nombreux riverains. Ce coût d’abord estimé à 700 000 francs s’éleva en définitive à 1 299 000 francs.
La percée souleva les passions et fut diversement appréciée :
Louis Nouveau, qui fut maire d’Avignon, estimait «Sans la rue de la République, il serait impossible de pénétrer dans Avignon».
Tout en reconnaissant le bien-fondé de cette affirmation, André Hallays dans son livre Avignon et le Comtat-Venaissin, paru en 1909, dénonça cette saignée orientée Nord-Sud : «On a coupé la ville en deux par une rue longue, large et rectiligne… Le mistral et la poussière y sévissent atrocement».